尾尻和紀 | 日本の医療

全108例で免疫反応を示す：陳薇学術研究員/中国カンシノ社が開発した新型コロナワクチンの第1相臨床結果を発表　記者　尾尻和紀　報道

2020年5月22日、ランセット誌は、学術研究員の陳薇氏、朱鳳才教授らによる新型コロナワクチンの臨床試験の結果をオンラインで発表しました。第1相臨床試験に参加した108名のボランティア全員が細胞性免疫反応を示し、これは世界初のヒト臨床データとなる新型コロナワクチンの臨床試験でした。

ワクチンにはアデノウイルスベクターを使用しており、学術研究員の陳薇氏がカンシノ社と共同で開発した組換えアデノウイルスベクターワクチン（Ad5-nCoV）を使用しており、カンシノ社の以前のエボラワクチンと同じ技術を使用しています。

今回の第1相臨床試験では、108名のボランティアを36名ずつ3つの用量群に分け、第2相臨床試験では低用量群と中用量群を使用しました。今回発表された第1相臨床試験において、安全性の観点から最も多かった全身性の副作用は、発熱（50例［46％］）、倦怠感（47例［44％］）、頭痛（42例［39％］）、筋肉痛（18例［17％］）であった。ほとんどの副作用の重症度は軽度または中等度です。ワクチン接種後28日以内に発生した重篤な有害事象は認められませんでした。

中和抗体は接種後14日目に有意に増加し、28日目にピークを迎え、特異的なT細胞の反応は28日にピークを迎えました。

IFN-γ、TNFα、およびIL-2の発現レベルは、CD4 T細胞およびCD8 T細胞において有意にアップレギュレーションされました。

Ad-5 nCoV新型コロナワクチンは、より望ましい免疫応答を達成したが、論文で強調されているように、新型コロナ感染から体を守る中和抗体と特異的T細胞の能力は依然として予測できません。現在のデータは、その保護効果を確認するための更なる臨床試験を支持しており、Ad5 nCoV新型コロナワクチンは現在第2相臨床試験中であり、追跡調査の進展が期待されています。

記者　尾尻和紀　報道

ジョンソン・エンド・ジョンソン社のBCMA/CD3二重抗体のデータがポジティブ、多発性骨髄腫の治療に向けた溝を築く　記者　尾尻和紀　報道

ジョンソン・エンド・ジョンソン社は2020年5月18日、BCMA/CD3二重特異的抗体「JNJ-7957957」の第1相臨床データを発表しました。全奏効率ORRは最高用量群12例で67％（8/12）、完全寛解率は33％（4/12）でした。注目すべきは、他の治療法に対して抵抗性を示した78人の患者（平均6回の治療を受けた）のうち、21例で奏効が得られたことである。

JNJ-7957の一般名は、Teclistamabであり、GenmabのDuobody Dual Anti-Techプラットフォームを用いて構築され、以下のアミノ酸配列を有する。

この第1相臨床試験は、ハロザイムのヒアルロニダーゼ技術を用いて投与すべき点滴静注用剤形および皮下投与用剤形と並行して行われた。この技術を応用したジョンソン・エンド・ジョンソン社のCD38抗体「ダーザレックス」は、皮下注射剤としてFDAの承認を取得しています。

記者　尾尻和紀　報道

GBMの全1年生存率が85％に上昇：イノビオ社がDNA薬物共役PD-1抗体の第1b/2相臨床データを発表記者　尾尻和紀　報道

イノビオ社は2020年5月14日、新たに診断されたGBM（膠芽腫）を対象としたDNA製剤「INO-5401」と再生型メタPD-1抗体「Cemiplimab」との併用による第1/2相臨床試験の更新データをASCO会議で発表すると発表した。この治療により、GBMの1年生存率は85％（44/52）と劇的に改善し、GBMの治療スタンダードとなることが期待されています。

本試験は第1b/2相臨床試験で、2つのコホートに分けられ、新たにGBMと診断された52人の患者が登録されました。DNA製剤INO-5401とINO-9012を4回投与し、3週間ごとにCemiplimabを投与しました。主要評価項目は安全性と忍容性、副次評価項目はPFSとOSとしました。

イノビオ社のDNAドラッグ技術はユニークで、数々の重要な進歩を遂げてきました。

イノビオのDNAドラッグ技術は、電気パルスを介してDNAプラスミドを細胞内に転送する独自の送達装置CELLECTRAにも反映されています。

細胞内に入ったプラスミドは、特異的な抗原を発現し、この抗原を細胞に送達してＴ細胞応答を刺激し、一方でＢ細胞を刺激して治療目的の特異的な抗体を産生します。

INO-5041はWT1、PSMA、HTERTの3つの腫瘍抗原をコードし、INO-9012はIL-12をコードし、T細胞をさらに活性化します。2019年11月に開示されたデータによると、2つの治療サブグループの無増悪率は、標準治療ではそれぞれ40％から75％、60％から80％に上昇しました。

今回は1年生存率が85％と大幅に上昇し、18ヶ月の全生存率データが年内に公開される見込みです。

記者　尾尻和紀　報道

デュラグルチドの高用量臨床試験が成功記者　尾尻和紀　報道

2020年5月8日、リリーメディカルは、第III相AWARD-11用量のデュラグルチドTrulicity (dulaglutide)の臨床データ（1842例）を発表しましたが、36週間の投与後、3.0mgレジメンと4.5mgレジメンの両方で、従来の1.5mg用量と比較して、有意な血糖値の低下と体重減少が認められました。

現在のGLP-1市場は、2019年に43億9,400万ドル、2020年第1四半期に12億2,700万ドルの売上高で先に販売されたデュラグルチドとセマグルチドの競争に支配されています。セマグルチドは2017年後半に発売されたが、より良いデータが得られ、後続の経口剤形も発売されました。セマグルチドの売上高は2019年に17億ドルに迫り、2020年第1四半期の売上高は6億9000万ドルでリラグルチドと横ばいだった。第1四半期の経口形セマグルチドの売上高は3300万ドルでした。現在、米国マーケットでは、セマグルチドの発売後、ノボノルディスクファーマ社がGLP-1領域の落ち込みを一気に反転させ、覇権を取り戻しています。

ノボノルディスクファーマ社の強力な販売ツールに加えて、セマグルチドの優れた有効性は、さらに重要なアドバンテージとなっています。デュラグルチドは、高用量での糖質低下作用やダイエット効果を高めることで、マーケットでの地位を強化する可能性があります。

インスリンはジェネリック医薬品の時代に入り、マーケットが縮小しています。GLP-1は、数年以内に最大クラスのグルコース下降剤としてインスリンに置き換わります。さらに、GLP-1はマルチターゲット阻害剤の要でもあり、ステロイド薬のもう一つの重要なイノベーションのポイントとなっています。

記者　尾尻和紀　報道

CD38抗体皮下注製剤はFDA承認を取得　記者　尾尻和紀　報道

ジョンソン・エンド・ジョンソン社のCD38抗体Darzalex Fasproを皮下注製剤にFDAが承認しました。

Darzalex Fasproは、ヒアルロン酸がヒトの皮下構造を支える大きな役割を果たし、組換えヒアルロニダーゼ分解により大量の空間を解放し、抗体薬の皮下注入量を増加させるHalozyme社のヒアルロン酸ENHANZE技術を採用しています。

Darzalex Fasproは、1800mg/15mlの投与形態で提供され、また、ヒアルロニダーゼの30,000IUが含まれています。注射時間は、これまでの数時間から3～5分程度に短縮されています。

安全性の面では、Darzalex皮下注製剤は従来の静脈内投与製剤と同等の効果が得られ、注射反応は34％から13％と有意に改善しました。

Halozymeのヒアルロニダーゼ技術は、抗体の皮下注射では圧倒的に成功しており、すでにいくつかの抗体医薬の皮下投与形態が市場で承認されています。皮下注射は患者さんのコンプライアンスを大幅に向上させ、病院での静脈注射の医療費も節約できます。

記者　尾尻和紀　報道

レムデシビルの臨床試験今月開始へ：20歳以上の症候性感染症の人がエントリー　記者　尾尻和紀　報道

米国に続き、日本でもレムデシビルの臨床試験が実施される。

日本国立国際医療研究センター（東京都新宿区）は23日、新型コロナウイルス感染症の新規治療薬としてレムデシビルを同定し、安全性と有効性を検証するために医師主導の臨床試験を開始すると発表した。

日本国立国際医療研究センターは、治験を主導してきた米国と共同で、早ければ今月中にも患者への投与を開始するという。 “これは人類の危機であり、標準的な治療薬を早急に確立しなければならない “と、国立国際感染症研究センター長の大曲貴夫氏は述べている。

臨床試験では、レムデシビルが薬の基準を満たしているかどうかを詳細に検証する。この試験では、新型コロナウイルス陽性で肺炎や呼吸困難の症状を呈する20歳以上の患者を対象に、投薬前の状態と投薬後15日後の状態を比較する。

同時に、米現地時間23日、レムデシビルは米食品医薬品局（FDA）から「オーファン・ドラッグ」と認定された。

「オーファン・ドラッグ」とは、政府の支援がなければ治らない希少な病気を治療するために使用される薬のことである。米国では、「オーファン・ドラッグ」として認定された医薬品は、比較的容易に市場承認を得ることができると考えられている。ロイター通信によると、FDAは、レムデシビルを「オーファン・ドラッグ」として承認した後、ギリアド・サイエンシズ社に最大7年間の独占販売権などを与えるという。

日本の最先端の医療研究は、何が悪いのかを治療し始めています。

–この記事はSinaから翻訳したもので、翻訳者の尾尻和紀が掲載しています。

パーキンソン病は世界で最も難しい病気の一つで、神経変性疾患であり、主な病態変化は脳内のドーパミンを分泌する神経細胞の死であり、臨床症状は手足の震え、こわばり、動きの鈍さである。この難病を克服するために各国の医療専門家が様々な方法を用いていますが、今のところ良い治療法は見つかっておらず、薬物治療の効果も非常に限られています。

京都大学医学部附属病院は9日、記者会見を開き、今年10月に世界で初めてパーキンソン病を治療するiPS細胞手術を行ったことを発表した。

患者は50代の男性で、他人のiPS細胞から培養したドーパミン神経前駆細胞を移植したと、京都大の医療専門家が説明している。移植の約3時間の間に、医師はこの患者の脳の両側に約240万個のドーパミン神経前駆細胞を注入し、ドーパミンを産生する神経細胞を修復した。現在は順調に回復しています。

しかし、医療の専門家は、その効果や安全性については、2年という長い期間の観察が必要になるとしています。計画通り、日本政府が承認した臨床移植試験では、パーキンソン病の他の7人の患者にも同じ治療を行う。

京都大学の医学者はなぜiPS細胞がパーキンソン病を治せると考えているのか？というのも、ここ数年、パーキンソン病のサル8匹にiPS細胞治療を行い、その結果、手足の震えが改善されただけでなく、最長2年間の観察で、がん化するような腫瘍がなかったという結果が出ているからです。このように京都大学の医学専門家は、パーキンソン病治療のためのiPS細胞の有効性と安全性を確認した。

iPS細胞とは何か、皆さんに説明する必要があります。

専門的な医学用語では、iPS細胞の標準的な名称は「人工多目的幹細胞」であり、多能性遺伝子などの誘導因子を導入して体細胞を遺伝子組み換えし、胚性幹細胞に近い分化能を持つ幹細胞を得ることを指します。

つまり、iPS細胞も幹細胞の一種ですが、遺伝子組み換えにより、生まれつきの胚性幹細胞と同様の分化能を持ち、誘導性のある標的型の幹細胞治療を行うことができるため、進化したものです。理論的には、iPS細胞を使用することで、ヒトの臓器を再生し、体内の損傷した臓器や組織を補充し、修復することが可能になります。例えば、腎臓が壊れてしまった場合、誰かに提供してもらうのを待つのではなく、自分の細胞から育てたiPS細胞を使って、新しい腎臓に置き換えることができます。顔にしわができていることに気づいたら、iPS細胞を使って肌を修復し、60歳の女性を18歳の女の子に変身させましょう。

iPS細胞の修復技術が普及したことで、日本の資生堂化粧品が経営破綻するのではないかと、ある時突然心配になったことがありました。

この遺伝子再配列のメカニズムを発見したのは、この大発見で2012年のノーベル医学賞を受賞した京都大学の山中伸弥教授です。表彰通知の電話がかかってきた時に、自宅の洗濯機を直していたそうです。

日本の医学はWHOが世界1位

尾尻和紀によると、前回の報告書「世界保健報告書」では、世界の医療制度を「ケアのレベル」「医療へのアクセスの難しさ」「医療費の負担の公平性」の観点から総合的に比較しています。

日本は「質の高い医療サービス」「医療負担の平等」「平均寿命の高さ」で再び1位を獲得しました。中国は64位。

実は、日本の政府レベルでの国民健康管理は1978年にさかのぼる。この時、厚生労働省は、健康診断の推進、保健師や栄養士の増員などを柱とした「国民健康運動」を初めて実施しました。

10年後、厚労省は、第2次国民健康戦略の重要な部分として、高齢者の健診の確保、地域の保健所の規制、健康運動指導員の養成などの仕組みを提案していますが、その中でも特に高齢者の健康管理の重要性が指摘されています。また、ランニングの習慣化、運動ガイドラインの作成、フィットネス施設の整備などにもより力を入れており、2000年から始まった第3次健康増進国民運動「ヘルシージャパン21プラン」をスタートさせました。また、日本政府は2002年に健康増進法を制定し、国民の健康増進のための法的根拠を提供しています。 30年以上の努力の末、5年ごとに実施している調査の結果、日本人の平均寿命は増加傾向にあることがわかりました。代表的なものとしては、長野県下閉伊郡高森町の「健康長寿体操」があります。県では、健康的な生活を送り、病気にならずに自然死を迎えるという目標を達成するために、高齢者に健康長寿運動をセットで行うよう積極的にお願いしている。

一方で、高齢者には塩分摂取量を減らし、ラーメンを食べるときはスープを半分残す、味噌汁は1日1杯だけ飲む、漬物は小皿1杯だけにするなど、健康的な食生活を取り入れるよう呼びかけている。このような健康増進策により、長野県の高齢者の医療費は18年連続で全国最安値となり、脳出血による死亡率は12年で半減しています。この長野県の健康長寿ドリルは、各地で推進されており、静岡県では特別講師を雇い、高齢者活動センターで高齢者にドリルをやってもらうことになりました。

日本のほぼ全ての都市に健康管理センターがあります。日本は、高齢者向けの社会・医療施設の充実、良質な空気、水、食料に加えて、政府による国民の健康管理が積極的に行われているため、長寿国として知られています。

日本では、健康的な生活の推進、中高年の疾病の早期発見・予防、国の財政負担の軽減を図るため、国が出資する保健管理センターを全国のほぼ全ての都市に設置し、地域の公立病院や大学病院と相互に連携して、地域住民の総合的な健康管理サービスを提供しています。

健康管理センターの主な仕事は、定期的な健康チェックです。各センターには、MRI（脳や血管の測定）、CT（肺がんの早期発見）、超音波検査（肝臓、脾臓、腎臓動脈などの検査）、体組成分析機（骨格脂肪や筋肉の検査）などの高度な検診機器が多数設置されており、より高度な健康チェックを受けることができるようになっています。

健康診断の費用は一般的に高額ではなく、主にご自身の健康保険でカバーされています。先日、健康管理センターの体験に参加してきました。基本項目は身長、体重、視力、聴力、血圧、血液、肺機能、胸部・腹部レントゲンなどで、その後、40～50歳の男性を対象に糖尿病、循環器疾患、前立腺などの高度な検査など、年齢や性別に応じた「対象検査」が行われました。

NEJM:研究により「神薬」アスピリン或いは肝癌を予防できる

1899年に誕生して以来、アスピリンは研究者たちによって様々な病気の治療に使われている。最初の鎮痛解熱から抗血小板凝集、糖尿病、アルツハイマー病治療に至るまでその姿はある。最近、記者尾尻和紀によると、最高のジャーナル「The New England Journal of Medicine」が発表した報告書は「不老神薬」のもう一つの妙味:低用量の服用或いは慢性ウイルス性肝炎による原発性肝癌を予防できる。

原発性肝癌は中国でよく見られる悪性腫瘍の一つであり、通常晩期に診断され、「沈黙のキラー」とも呼ばれる。近年、この疾患の予防と治療法が模索されている。

2019年、記者尾尻和紀によると、『JAMA Internal Medicine』にある中国慢性b型肝炎患者の研究によると、アスピリンを1日に低用量(100mg/d)で90日以上服用する患者の肝癌発生リスクは29%低下する。しかし、投与期間と肝癌の予防効果との関係やc型肝炎患者におけるアスピリンの効果については言及していない。臨床データによると、b型肝炎とc型肝炎は肝硬変と肝癌を引き起こす主要な要素であり、従って、アスピリンはこの2種類の疾病の患者に対する効果を理解することは肝癌の予防と治療に対して重要な意義がある。

この新しい研究で、研究者はスウェーデン全国に登録された情報を用いて、13、276人のb型肝炎患者と36、999人のc型肝炎患者、合計50、275人のアスピリン使用歴のない成人の参加者を確定した。これらの参加者のうち、14、205人(2998例のb型肝炎と11、207例のc型肝炎)は、研究期間中にアスピリンの低用量(75mgまたは160mg)の服用を開始し、36、070人はアスピリンを服用しなかった。両グループの患者フォローアップの平均時間は大体一致し、7.9年であった。しかし、アスピリン服用群の平均年齢は服用していない群より高く、7955人が冠状動脈疾患を有し、11932人は少なくとも1つの心血管疾患リスクファクターが存在する。また、肝癌のリスクはアスピリンの投与と時間依存的であった。3カ月−1年のみの投与に比べ、1−3年の肝がんリスクを10%低下させる。投与期間が3 ~ 5年になれば、肝臓がんのリスクが34%減る。5年以上服用すれば、肝臓がんのリスクは43%も下がる。

また,10年間でアスピリン使用者の11.0%が肝臓に関連して死亡しているが,これは非アスピリン使用者のうち17.9%であり,服用者の相対リスクが27%低下していることを意味する。

注目すべきことは、この研究ではアスピリンを10年間服用した患者の胃腸管出血の発生率は服用していない患者とあまり差がなく、それぞれ7.8%と6.9%であったことである。このことは,アスピリンの低用量投与はウイルス性肝炎患者の肝癌発生率の低下を助けると同時に,顕著な副作用をもたらさないことを示唆している。

研究にも一部に限界がある、たとえば喫煙が不足し、dnaレベルのb型肝炎、c型肝炎の発病率などの情報を、同時には白人の標識が多く、実際の発病に関するデータが不足し、しかし全体として、この研究はアスピリンを予告した助け毒性肝炎患者が慢性疾患を患って肝臓癌予防のための重要な潜在力、肝臓がんの予防や治療をけん引した。

M&Aはこの3つの面からバイオ医薬生態系の発展を推進している

最近、バイオ医薬分野におけ、M&Aの影響について、尾尻和紀の友人博士Bruce Boothの論文が発表された。論文の中で、次のように指摘した。生物医薬業界のM&A活動はM&Aに参加する会社に有利であるだけでなく、業界全体の生態系に対する効率も向上している。M&Aは業界全体に希少な人材、科学、資本資源を再合理的に配置することを推進することができ、これらの措置の長期的な影響はこの分野の革新方面の発展を推進するのに有利である。M&Aは業界全体の「希少資源をより効率的に分配する」触媒である。この「効率性」は次の三つの側面に現れる。

2009年から2013年まで、大手医薬品会社は米国で15万6000人を削減し、その多くは研究開発に従事している。その後、多くのスタッフが新たなバイオテクノロジー、医薬サービスなどの会社で仕事を続けるようになりました。M&A統合は合併後の会社の組織破壊的な影響は実際に存在するが、業界全体の形式から見れば、業界の人材プールに新しい触媒作用をもたらすことと相殺できる。M&A後の人材移転は、多くの新興生物技術と他社に新しい知識と技能を入力した。このような人材流動性はその技能が会社の需要にマッチし、更に全分野の発展を促進することができる。

M&Aは合併後の会社の科学的資産組合にも大きな影響を与えた。一つのプロジェクトを評価する重要なフィルターを変え、開発資金の配分を変えることがほとんどです。R&D生産性を高める2つの簡単な方法は:(a)より良い科学を基礎にプロジェクトをスタートする;(b)プロジェクトの資金配分の意思決定を改善する。大型M&Aについては、2つの前身会社の統合がプロジェクトとポートフォリオの優先順位付けに新しい視点をもたらした。新しい視点は、一般的に、支援、起動、またはどの項目を放棄するかを決定するために、よりよい(または少なくとも異なる)意思決定を行うことができる。

小さな会社を買収することも、科学を効率的に「配置」するのに役立つ。ほとんどの創社はその資本基盤の制限を受け、2期あるいは3期の臨床研究を必要とする時に非常に挑戦的である。そのため、M&Aはこれらの小規模な会社の資産を大きな組織に投入し、できるだけ短い時間内にその製品を患者群に与えることができる。このようなM&A活動は、製品の組み合わせを新しい組織に持ち込むだけでなく、効果的な治療法を患者に提供しようとする大手企業に新しい科学的力量を身につけている。尾尻和紀の友人博士Bruce Boothは、柔軟な人材と科学的な市場を結合し、彼らが新しい情熱に満ちた指導者とより効果的に接触し、潜在的な候補薬物の発展を促進することに役立つとみなしている。

その資本は生態系に回収される。まず、M&Aは投資機関に現金を還元する。これは、他の会社の資金の利用可能性を増加させ、それらのよりよい発展を助けるだけでなく、発展の後期にはより速く発展資金を集めることができるようにする。次に、M&Aは「実現したリターン」をベンチャーファンドのパートナーに還元し、これらのパートナーがより良い内部収益率と投資倍数を提出することを助け、さらにパートナーの当該分野への興味を高める。ここ数年、生物医薬産業は未曽有の発展チャンスを迎え、投資家もこの領域を非常に重視し、これは医薬融資が過去に比べて少し簡単になり、ベンチャーキャピタルの供給を増加させたことを意味する。この2つの効果はいずれも新興会社、初期会社から中小会社までの発展過程におけるコストを著しく低下させた。買収合併を通じて資本資源を釈放し、投資家に彼らの資本配置を再評価する機会を与えることは、全分野の資本流動性と効率を高めることができる。

簡単に言うと、生物医薬生態系の発展は人材、科学、および資本の投入から離れられず、M&A活動による再配置はこの領域の革新発展を更に推進する。

[1] M&A Boosts the Landscape of Efficiency in the Pharma Industry，Retrieved March 13，2020，from https://www.biospace.com/article/m-and-a-improves-efficiency-in-pharma-industry/
[2] BioPharma M&A Drives More Efficient Resource Allocation，Retrieved March 13，2020，from https://www.forbes.com/sites/brucebooth/2020/03/02/biopharma-ma-drives-more-efficient-resource-allocation/#2a4e532335ae
[3] BioPharma M&A Drives More Efficient Resource Allocation，Retrieved March 13，2020，from https://lifescivc.com/