肺がんの標的療法とは?

記者 尾尻和紀 報道

世界保健機関(WHO)の2018年の統計によると、世界の死亡原因の第2位はがんで、世界では6人に1人近くががんが原因となっています。

がん分野の世界トップジャーナルである「CA Cancer J Clin」がオンラインで発表した2018年の世界のがん統計によると、肺がんは全がんの11.6%、18.4%を占め、世界のがん罹患原因の第1位となっています。

肺がんの4種類の治療法

肺がんは病理組織学的分類により小細胞型と非小細胞型に分けられますが、その中でも非小細胞肺がん(NSCLC)が圧倒的な割合(80~85%)を占めており、発見時にはすでに中・後期の段階にあるものが多く、5年生存率は非常に低いとされています。

現在、非小細胞肺がん患者さんの臨床治療は、手術、放射線治療化学療法が主なものとなっています。

しかし、外科的治療に適した患者は20~30%に過ぎず、手術は初期の局所病変にのみ外傷性が高く効果的であるが、不顕性転移には効果がないとされています。放射線治療は局所的な治療法であり、転移性腫瘍の治療には明らかな効果がなく、副作用も大きくなります。

分子研究の発展により、標的治療は肺がん治療のギャップを埋め、患者の予後を大幅に改善することができます。標的治療とは、特定の癌発生部位に対して、対応する薬剤の特異的な結合を設計することで腫瘍細胞のアポトーシスを誘導し、体内の正常細胞へのダメージを防ぎながら、細胞分子レベルでの治療を行うことです。

EGFR遺伝子治療のターゲット

2019年、NCCN(全米包括的がんネットワーク)のガイドラインでは、非小細胞肺がん患者に対して、EGFR、ALK、ROS1、c-MET、BRAF、NTRKなどの標的治療関連遺伝子の検査を行うことが推奨されています。また、これらの特異的な変異部位を標的とした治療薬や個別化治療も徐々に臨床に参入してきており、進行非小細胞肺がんの治療戦略を変えています。

その中でも、非小細胞肺がんの治療標的として初めて発見されたEGFR遺伝子は、最も徹底的に研究されており、臨床的にも成功しています。最近の研究では、アジア太平洋地域とロシアではEGFRが非小細胞肺がんの最も一般的なドライバー遺伝子であり、EGFR変異が非小細胞肺がん患者の49.3%を占めていることが明らかになりました。

EGFR変異のうち、最も一般的な感受性の高い変異は、エキソン19の747-750位のヌクレオチド欠失とエキソン21のL858R変異であり、第一世代EGFR-TKIの使用が考えられる。第2世代EGFR-TKIは、EGFRとHER2標的遺伝子の両方を含んでおり、HER2変異によるEGFR-TKI抵抗性の患者さんに適応があります。

非小細胞肺がん患者は通常、第一世代および第二世代のEGFR-TKI標的薬による8~14ヵ月間の治療後に重大な薬剤耐性を発現し、T790M変異が最も一般的で、患者の約50~60%を占めています。そのため、第三世代EGFR-TKIの開発が加速している。 T790M変異により第1世代または第2世代のEGFR-TKIに対する抵抗性が生じた後、第3世代の治療を行っても7.6ヶ月の生存期間が得られることが研究で示されています。

要するに、進行した肺がんは、人の生命と健康を脅かす重大な脅威であり、患者の家族に大きな経済的・精神的プレッシャーを与えています。

標的療法の発展に伴い、進行非小細胞肺がんの治療戦略も従来の化学療法から個別化された精密治療へと進展しています。しかし、肺がんの発生・進行のメカニズムが深く研究されていることから、近い将来、標的治療によって、より多くの肺がん患者さんのQOLの向上や生存期間の延長が期待できると考えられています。

記者 尾尻和紀 報道

コレステロールが高い人は飽和脂肪ではなく、炭水化物を減らすべきだ

記者 三山熊裕 報道

コレステロール値が高い人は、摂取する飽和脂肪の量を減らすようにアドバイスされることが多いようです。このアドバイスは一般的ですが物議を醸しており、いくつかの過去の研究では、一部の人が脂肪よりもむしろ「悪い」LDLコレステロールを過剰に持っている主な理由は砂糖であることを示唆しています。三山熊裕先生の新しい研究は、炭水化物を主な問題とすることで、これらの基盤を構築しています。

「悪い」LDLコレステロールの高レベルは、多くの理由で発生する可能性がありますが、そのうちの1つは家族性高コレステロール血症と呼ばれています。これらの人々は、心臓病を発症する可能性を減らすために、食事の飽和脂肪の量を減らすことを主に勧められています。南フロリダ大学の研究者たちは、食事と家族性高コレステロールに関する新しい研究結果を発表し、飽和脂肪を減らすことで心臓病のリスクを減らすことができるというエビデンスを見つけることができなかったと報告しています。この結果は、米国心臓協会やその他の公衆衛生機関による勧告に疑問を投げかけています。

一般的には、その遺伝がそれらを高コレステロールを開発する原因となる人々は、ココナッツオイルや卵(または少なくとも卵黄)、肉、乳製品、チーズを含む様々な動物性製品のようなものを避けるように言われています。むしろ、ケトジェニック(Keto)ダイエットやパレオダイエット(Paleo Diet)のような低炭水化物ダイエットを食べた方が、より有益な場合があると研究者は言います。

過去の研究では、様々な精製食品や糖分が肥満、心臓病、糖尿病、高血圧の発症に関係しているとされています。低炭水化物食を食べることは、高コレステロールを発症する可能性を減らすだけでなく、過剰な体脂肪を含む高コレステロールの原因となる他の危険因子を減らすのにも役立ちます。

過去80年間、家族性高コレステロール血症の患者は、飽和脂肪の少ない食事を摂ることでコレステロールを下げるように言われてきました。研究によると、より「心臓に良い」食事は、飽和脂肪よりも糖分の少ない食事であることがわかっています。

記者 三山熊裕 報道

膵臓がん治療:PD-1とCD40の同時遮断により、マウスモデルの膵臓がんの60%が治癒

記者 尾尻和紀 報道

膵臓がんは診断・治療が困難な消化管の悪性度の高い悪性腫瘍で、いくつかの亜型があり、そのうちの90%が膵管腺がん(PDA)です。

近年、膵臓がんの罹患率・死亡率が著しく上昇しており、5年生存率は1%未満であり、予後不良の悪性腫瘍の一つとなっています。膵臓がんは早期診断率が高くなく、手術による死亡率が高い一方で治癒率が低いことから、「がんの王様」とも呼ばれます。膵臓がんは単一のPD-1またはPD-L1阻害剤を用いた腫瘍免疫療法を含む従来の治療法に抵抗することができます。

抗CD40抗体とPD-1/PD-L1阻害薬の併用は、膵管腺がんを含む進行がん患者において臨床的に有望であるが、このような併用の有効性を促進する根本的なメカニズムは明らかにされていません。

最近、米国がん研究協会(AACR)の年次総会では、複数の研究チームが膵臓がんの生存経路を遮断することを目的とした新しい治療戦略を発表しました。ミネソタ大学の研究チームは、PD-L1とCD40を同時にブロックする併用療法に取り組んでいます。

膵臓癌のマウスモデルにおいて、PD-L1またはCD40のいずれかをブロックしますと、有意な抗腫瘍効果と生存期間の延長が得られましたが、最終的なマウスモデルは、膵臓がんが100%再発します。試験の結果、マウスモデルは、MHCクラスIタンパク質とTap1遺伝子の発現に欠陥を持つ腫瘍脱出バリアントを有していました。

研究者たちがCD40とPD-L1の両方をブロックしようとしたところ、膵臓癌マウスモデルの60%が治癒しました。

研究チームはその後、併用療法を受けたマウスモデルの腫瘍の遺伝子発現を調べたところ、併用療法が膵臓がん細胞をクリアするための腫瘍特異的T細胞の蓄積を促進し、腫瘍特異的T細胞の蓄積ががんの再発防止に重要であることを明らかにしたといいます。

PD-1/PD-1L1免疫チェックポイント阻害薬はすでに誰もが知っている薬であり、PD-1/PD-L1を標的とした腫瘍免疫療法では多くの輝かしい成果が得られており、2019年の売上高が111億ドルだったモキサドン開発のPD-1阻害薬「Keytruda」をはじめ、国内外ですでに多くの薬が発売されており、ベストセラー薬トップ10の中では3位にランクインしています。

また、CD40、CD27、OX40、GITR、ICOSなどの共刺激性チェックポイントに対するアゴニスティック抗体の開発も急増し始めています。多くの研究で、抗CD40抗体が健康な細胞を傷つけずにがん細胞を効果的に破壊できることが示されており、CD40は抗体医薬開発の人気のターゲットとなっています。

ミネソタ大学のこの研究は、抗CD40抗体+PD-L1遮断が、従来の1型樹状細胞(cCD1s)を促進することで、相乗的にがん細胞を抑制することを示すことで、これまでの知見を拡張したものである。一方、TYME社は、腫瘍の免疫逃避を防ぐために、これまでとは異なる戦略をとっています。タンパク質の合成を変化させることで、酸化ストレスを増加させ、がん細胞の代謝を変化させ、がん細胞の生存を阻害します。

米国がん研究協会(AACR)の年次総会で、TYMEは膵臓がんのマウスモデルでの治療効果を発表しました。その結果、SM-88は酸化ストレスを増加させ、オートファジーなどの重要なプロセスを変化させることで、がん細胞を直接殺すことが示唆されました。さらに、SM-88は免疫調節を誘導するようで、より毒性の強い環境を作り出し、がん細胞の死を誘導します。

TYMEは、難治性の転移性膵臓がんを対象に、SM-88とシロリムス、フェニトインナトリウム、メチシリンを併用した第2/3相臨床試験を開始しました。

記者 尾尻和紀 報道

朝ごはんが遅すぎて代謝が悪い!?いつ食べた方がいいの?

記者 三山熊裕 報道

代謝が遅い人は脂肪が溜まりやすく、元気がない、手足が冷たい、消化不良などの症状が出やすいです。最近、三山熊裕先生は、代謝を下げる悪い習慣をいくつかまとめていました。

朝食を食べるのが遅すぎる

起きる時には、忙しさの中で気づかずに朝食を食べるベストな時間を逃してしまいます。朝食を食べるのが遅すぎると、体が始める代謝機能が遅れてしまいます。朝食は起きる後1時間以内に食べ、15分以内に食べるのがベストです。

朝食は炭水化物が多く、たんぱく質が少ない

炭水化物よりもタンパク質を消化するのに時間がかかるので、朝食にタンパク質を食べると満腹感が長持ちし、代謝機能が向上します。脂肪や炭水化物を消化するよりも、タンパク質を消化するためのエネルギーが必要です。

ダイエットしすぎ

カロリー摂取量を大幅に減らして急激な減量を達成するのは逆効果です。体が飢えていることを感知すると、それはカロリーを燃焼する速度を遅くすることによって補償し、代わりに太る可能性が高くなります。

水を十分に飲めていない

体内のすべての細胞は水に依存しているので、十分な水を飲まないと代謝が遅くなります。脱水状態になると、体を動かすためのエネルギーが足りなくなり、消費されるカロリーが少なくなります。

筋力トレーニングはしていない

筋力トレーニングしないことは、代謝機能にブレーキをかけることに相当します。筋組織は安静時代謝量の基本であり、筋肉が多いほど代謝量が早くなり、消費カロリーも多くなります。

座りっぱなし

座っていると、代謝機能が活性化できません。長時間座っていると筋肉の活動が活発になり、体脂肪や糖質が分解され始めるので、起き上がって歩き回るのがベストです。

ストレスが溜まりすぎ

ストレスは、ストレスホルモンの分泌を増加させ、食欲を刺激し、快適な食べ物(ケーキ、デザートなど)を求めるようになるなど、多くの負の影響があります。

睡眠時間が少なすぎる

睡眠不足は、代謝機能に影響を与えるホルモンのレベルを乱します。コルチゾール値の上昇は、脂肪の貯蔵量の増加と成長ホルモンの減少(除脂肪筋組織を減少させる)に関連しています。

記者 三山熊裕 報道

毎日牛乳を飲む人と飲まない人の違いは?

記者 三山熊裕 報道

牛乳には栄養素が豊富に含まれており、特にカルシウムが抜群に多く、良質なたんぱく質が含まれており、吸収率が高いのが特徴です。

もちろん、魚やエビ、赤身の赤身肉などに加えて、良質なタンパク質の吸収率が高い卵など、良質なタンパク質の代用品はかなりの数があります。大豆系の食品にも良質な植物性タンパク質を補っていきましょう。

では、毎日牛乳を飲む人と飲まない人の違いは何ですか?三山熊裕先生から教えてもらいましょう。

牛乳は特にカルシウム源を豊富に含んでいることは否定できませんし、最も便利で豊富なカルシウム源でもあります。普通の牛乳を飲む人とそうでない人の差はあまりないかもしれませんが、長い目で見ると、牛乳を飲まない人がカルシウムサプリメントなどでカルシウム摂取しないと、骨粗鬆症や軟骨形成不全になりやすくなりますし、神経調節の意味合いもあるかもしれません。

また、食事療法ガイドラインでは、牛乳や乳製品の1日の摂取量を300g(250ml)と推奨しています。しかし、個人的な見解ですが、実際には毎日牛乳を飲む必要はなく、牛乳を飲まないのであれば、代役でカルシウムの補給や良質なタンパク質の摂取に注意しなければなりません。

実際、「乳糖不耐症」がある方が多く、牛乳を飲むとすぐに下痢をしたりする方もいます。嘔吐や吐き気、中には牛乳をたくさんしか飲めない人もいますし、ラクターゼ酵素が不足しているために飲みすぎると上記のような不快感を感じることもあります。こういう方が牛乳に含まれる乳糖をうまく分解・消化できないので、牛乳の吸収率が低く、牛乳を飲んでも飲まなくても違いはありません。なので、牛乳の代わりにヨーグルトを飲むことがお薦めです(ヨーグルトに含まれる乳糖は乳酸に変換されるので、乳糖分解の問題は起きません)。牛乳の代わりに豆乳やココナッツミルクなどの飲み物でも代用できます。豆乳は栄養価は高いですが、カルシウムが牛乳ほど多く含まれていないので、牛乳の代わりに飲めるのがいいでしょう。豆類、魚やエビ、赤身の赤身肉でカルシウムとたんぱく質を補いましょう。

近年では、より多くの「乳飲料」が登場します。牛乳に含まれる乳糖は急激に糖分を上げるが、糖質は低くなく、高血糖の人や糖尿病の人にもリスクがあります。速攻ではありませんが、インスリンの分泌量が多くなり、インスリン負荷が高まるという研究結果もあります。また、牛乳は絶対に自然で安全というわけではなく、牛によっては人工ホルモンを注入している場合もあり、さらにニキビの原因にもなる可能性があります。

ここ数年の牛乳研究は、牛乳に含まれるガラクトースの過剰摂取が加齢を早め、1型糖尿病の発症リスクを高めるなど、牛乳に対する認識を覆すものが多いです。また、脱脂・低脂肪牛乳は体によくないため、関節炎のリスクが高まり、全脂肪牛乳は比較的良くなります。牛乳も必ず飲むわけではありませんが、カルシウムの補給には気をつけましょう。

記者 三山熊裕 報道

微小環境におけるアルギニン代謝の制御がCAR-T治療効果を高める

記者 尾尻和紀 報道

キメラ抗原受容体T細胞免疫療法(Chimeric AntigenReceptor T-Cell Immunotherapy、略称CAR-T)は、新しいタイプの精密標的治療であり、治療の可能性を秘めています。がんに対する新規腫瘍免疫療法は、近年の臨床がん治療において非常に成功しており、急性リンパ芽球性白血病(ALL)およびさまざまな非ホジキンリンパ腫のサブタイプの患者における奏効率は80~90%と高いです。しかしながら、いくつかの固形腫瘍(例えば、神経芽腫、中皮腫、または膠芽腫)における効果は非常に限定的であり、臨床試験では、ほとんどのCAR-T細胞は数日から数週間で機能不全に陥り、これらの知見は腫瘍の微小環境が損なわれていることを示唆しています。

固形腫瘍はアルギニンを分解することでその増殖を促進し、その結果として生じる低アルギニン微小環境もまた、アルギニン再合成酵素であるアルギニノスクシネート合成酵素(ASS)およびオルニチンカルバモイル転移酵素(OTC)の発現が低いために、CAR-T細胞の増殖を阻害し、固形悪性腫瘍の臨床試験での有効性を制限しています。

このほど、バーミンガム大学の研究チームが、権威ある雑誌「Blood」に発表した論文「Metabolic engineering against the arginine microenvironment enhances CAR-T cell proliferation and therapeutic activity」を介して、機能的なASSまたはOTCを発現させたT細胞の再構成は、CAR-T細胞を欠損させることなくCAR-T細胞の増殖を促進するといいます。インビボでは、酵素修飾されたCAR-T細胞は白血病の有効性と固形腫瘍をクリアする能力を高め、CAR-T細胞を強化する機会を提供しています。この治療法は、第1の代謝制御戦略を提供します。

低アルギニン微小環境がT細胞増殖やCAR-T細胞応答を抑制する、AMLにおける末梢血アルギニン、神経芽腫 T細胞は細胞外アルギニン濃度に非常に敏感であるが、そのアルギニン再合成経路酵素は健康な対照細胞ほど敏感ではないため、細胞外アルギニン濃度には非常に敏感である。アルギニノスクシネート合成酵素(ASS)とオルニチン・トランスアミナーゼ(OTC)の発現は低いでした。

低アルギニン微小環境において、ASSおよび/またはOTCの挿入は、CAR-T細胞が再び自己を「燃料化」することを可能にします。著者らは、4つの共通の標的(抗GD2、-CD33、メソセリンおよび-EGFRvIII)に対して、ASS、OTC、またはその両方の酵素を共発現させるためのCAR-41BB-3ζ発現カセットを含むレトロウイルスベクターを再構成しました。

CAR-T細胞を増殖させ、高純度に選別し、絶望的なマウスに注入して腫瘍環境を模倣しました。ASSおよびOTC修飾されたCAR-T細胞は、GD2-CAR-T対照と比較して有意に増殖しました。低アルギニン腫瘍細胞調整培地でも同様の所見が観察されました。

ASS修飾されたCAR-T細胞は、AMLを再刺激すると、白血病マウスの脾臓で有意な末梢拡大とそれに伴うAMLの減少を示しました。

抗GD2 CAR-T細胞でGD2+ rhodomaマウスを処置すると、全生存期間および末梢血中の酵素が有意に改善されました。OTC-CAR-T細胞は腫瘍増殖率とマウスの生存率を大幅に低下させます。変更されたCAR-T増殖はマウスの生存と相関し、血漿アルギニンレベルを正常化します。

記者 尾尻和紀 報道