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記者　尾尻和紀　報道

ヒューストン大学医学部の研究者たちは、体内のタンパク質が、細胞内の水分やつまらないものの高トン数やアンバランスによる悪影響を軽減する方法を発見しました。

超音波は細胞を収縮させ、最終的には細胞を死滅させます。これらの所見は、脳腫瘍による浮腫、自己免疫疾患、腎障害など様々な疾患に関係している可能性があります。

「我々は、活性化されたT細胞の核内因子5（NFAT 5）と呼ばれるこのタンパク質が、特に高トン数に反応して補体を調節するメカニズムを明らかにしました。」と、UH大学医学部の生化学の臨床教授であるRaj Kumar氏は述べています。

NFAT5は、体液量が大きく変動する腎臓などの組織圧の有害な影響から細胞を保護するために重要な役割を果たしています。NFAT5が活性化されると、体液の恒常性に影響を与え、細胞の完全性を維持するのに役立つ小さな可溶化剤である保護浸透圧流体を発現します。Kumar氏は、オスモライトがそこで止まらないことを発見しました。また、共生時にNFAT5を活性化する可能性もあります。

「NFAT5は遺伝子を活性化させるために、浸透液と浸透液がNFAT5に働きかけて構造を与えます。」とKumar氏は述べています。NFAT5遺伝子配列の最初の200アミノ酸は、本質的に秩序があり、構造化されておらず、定義された形状を有していません。Kumar氏は、浸透剤が領域の構造を増加させ、構造化されるとNFAT5は他のタンパク質と相互作用し、そのうちのいくつかは細胞機能の維持に不可欠なものであることを発見しました。

「このタンパク質-タンパク質相互作用は、あらゆる転写因子の自然な機能である。構造化NFAT5と相互作用するタンパク質の1つが高移動度ヒストン（HMGI-C）であり、これはアポトーシスまたはプログラムされた細胞死を阻害することが知られています」とKumar氏は述べています。

水の役割

植物を飼ったことがある人なら、水がいかに生命線にとって重要かを知っているはずです。 意外と知られていませんが、水は人間と同じように細胞の70％を占めています。

人体の70兆個の細胞すべてには、それぞれの細胞が使命を果たし、身体や臓器、組織が正常に機能するためには、水と溶存物質のバランスが必要です。

しかし、植物細胞からの水分補給が植物死につながる場合や、人間の細胞から浸透圧を介して水分が流出すると、細胞が収縮し始めると細胞死が始まるなど、この微妙なバランスが乱れることがあります。

「哺乳類の細胞は、様々な形態のストレスの間に生存率を高める適応応答を持っています。」とKumar氏は言っています。

細胞は、高煙環境による細胞容積の減少を補うために知られている有機オスモライトを蓄積することで、トレブルストレスに適応し、水が細胞内に入ることを可能にします。

このことから、細胞内イオン強度の上昇と透過性の上昇による高トレブルがNFAT5を活性化し、安定化する可能性が高まりました。

記者　尾尻和紀　報道

記者　尾尻和紀　報道

膵臓がんは診断・治療が困難な消化管の悪性度の高い悪性腫瘍で、いくつかの亜型があり、そのうちの90％が膵管腺がん（PDA）です。

近年、膵臓がんの罹患率・死亡率が著しく上昇しており、5年生存率は1％未満であり、予後不良の悪性腫瘍の一つとなっています。膵臓がんは早期診断率が高くなく、手術による死亡率が高い一方で治癒率が低いことから、「がんの王様」とも呼ばれます。膵臓がんは単一のPD-1またはPD-L1阻害剤を用いた腫瘍免疫療法を含む従来の治療法に抵抗することができます。

抗CD40抗体とPD-1/PD-L1阻害薬の併用は、膵管腺がんを含む進行がん患者において臨床的に有望であるが、このような併用の有効性を促進する根本的なメカニズムは明らかにされていません。

最近、米国がん研究協会（AACR）の年次総会では、複数の研究チームが膵臓がんの生存経路を遮断することを目的とした新しい治療戦略を発表しました。ミネソタ大学の研究チームは、PD-L1とCD40を同時にブロックする併用療法に取り組んでいます。

膵臓癌のマウスモデルにおいて、PD-L1またはCD40のいずれかをブロックしますと、有意な抗腫瘍効果と生存期間の延長が得られましたが、最終的なマウスモデルは、膵臓がんが100％再発します。試験の結果、マウスモデルは、MHCクラスIタンパク質とTap1遺伝子の発現に欠陥を持つ腫瘍脱出バリアントを有していました。

研究者たちがCD40とPD-L1の両方をブロックしようとしたところ、膵臓癌マウスモデルの60％が治癒しました。

研究チームはその後、併用療法を受けたマウスモデルの腫瘍の遺伝子発現を調べたところ、併用療法が膵臓がん細胞をクリアするための腫瘍特異的T細胞の蓄積を促進し、腫瘍特異的T細胞の蓄積ががんの再発防止に重要であることを明らかにしたといいます。

PD-1/PD-1L1免疫チェックポイント阻害薬はすでに誰もが知っている薬であり、PD-1/PD-L1を標的とした腫瘍免疫療法では多くの輝かしい成果が得られており、2019年の売上高が111億ドルだったモキサドン開発のPD-1阻害薬「Keytruda」をはじめ、国内外ですでに多くの薬が発売されており、ベストセラー薬トップ10の中では3位にランクインしています。

また、CD40、CD27、OX40、GITR、ICOSなどの共刺激性チェックポイントに対するアゴニスティック抗体の開発も急増し始めています。多くの研究で、抗CD40抗体が健康な細胞を傷つけずにがん細胞を効果的に破壊できることが示されており、CD40は抗体医薬開発の人気のターゲットとなっています。

ミネソタ大学のこの研究は、抗CD40抗体＋PD-L1遮断が、従来の1型樹状細胞（cCD1s）を促進することで、相乗的にがん細胞を抑制することを示すことで、これまでの知見を拡張したものである。一方、TYME社は、腫瘍の免疫逃避を防ぐために、これまでとは異なる戦略をとっています。タンパク質の合成を変化させることで、酸化ストレスを増加させ、がん細胞の代謝を変化させ、がん細胞の生存を阻害します。

米国がん研究協会（AACR）の年次総会で、TYMEは膵臓がんのマウスモデルでの治療効果を発表しました。その結果、SM-88は酸化ストレスを増加させ、オートファジーなどの重要なプロセスを変化させることで、がん細胞を直接殺すことが示唆されました。さらに、SM-88は免疫調節を誘導するようで、より毒性の強い環境を作り出し、がん細胞の死を誘導します。

TYMEは、難治性の転移性膵臓がんを対象に、SM-88とシロリムス、フェニトインナトリウム、メチシリンを併用した第2/3相臨床試験を開始しました。

記者　尾尻和紀　報道